12月9日下午，清華大學醫(yī)學樓，媒體記者們將張林琦教授圍得水泄不通，鏡頭對準了他手中的兩個小藥瓶。瓶身分別貼有淡粉色和淡藍色的標簽，里面裝著的透明液體看上去平平無奇，但卻是對付新型冠狀病毒的特效藥。

張林琦展示我國首款新冠抗體特效藥。圖/新京報記者 浦峰

就在前一晚，由清華大學醫(yī)學院教授、清華大學全球健康與傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦教授領銜研發(fā)的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局上市批準。

這是中國首個獲批上市的抗新冠病毒特效藥，標志著中國擁有了首個全自主研發(fā)并經過嚴格隨機、雙盲、安慰劑對照研究證明有效的抗新冠病毒特效藥。目前正推進此聯合療法在美國的緊急使用授權獲批。

中國首個獲批上市的抗新冠病毒特效藥。圖/新京報記者 馮琪

“我們期待將這些抗體藥物、疫苗研發(fā)到極致，不僅高效、安全、可持續(xù)，還能惠及更多百姓，我們還要繼續(xù)努力。”張林琦表示，取得這一具有里程碑意義的成績后，下一步將繼續(xù)研究單抗聯合療法在高危和免疫缺陷等人群中的預防作用。

從新冠病毒暴發(fā)到特效藥獲批上市的近兩年里，研發(fā)團隊都經歷了什么？面對病毒的持續(xù)變異，藥物是否依然有效？有了疫苗和特效藥，人們是否還有必要“談新冠色變”？……張林琦講述了中國首個新冠特效藥研發(fā)幕后“與病毒賽跑”的故事。

尋找“精英”抗體

12月9日，在清華大學發(fā)布會現場，張林琦展示了一張電子顯示鏡下通過極倍放大看到的新冠病毒顆粒。就是這直徑僅80-120納米的微小顆粒，從2020年年初開始肆虐，成為全球人類共同的敵人。

張林琦介紹我國首款新冠抗體特效藥研發(fā)情況。圖/新京報記者 浦峰

“用一個簡單的比喻，病毒的刺突蛋白就像一把鑰匙……”張林琦用盡可能通俗的語言解釋病毒進入細胞的結構和功能特點，這對研發(fā)藥物起著關鍵作用。病毒進入人體呼吸道后，通過特異性結合進入細胞的這一步非常關鍵，因為病毒如果進不去，細胞就會被人體的免疫系統(tǒng)盡快清除。

抗體是人體內的天然武器。張林琦指出，特效藥的原理就是，讓抗體把病毒在人體內的復制阻斷在“搖籃”里，在提高免疫的前提下，身體迅速得到恢復，從而避免病毒持續(xù)復制造成更為惡劣的情況，包括從輕癥轉中重癥以及死亡的情況。

抗體的篩選極其重要。由于病毒非常狡猾，很多抗體不一定能夠完全阻斷病毒進入。所以要在眾多抗體中找到那些最有效的，使得這些被挑選出來的抗體可以起到預防和治療作用。“在精英抗體里再挑精英，這是一個‘大海撈針’的過程，也是整個領域的研發(fā)重點和難點。”

“當時挺忐忑的，但也特別幸運。”張林琦記得非常清楚，2020年3月5日，團隊成員對大量抗體做評估，發(fā)現“好抗體嘩嘩嘩就出來了”。

通過一系列評估，團隊發(fā)現，其中有兩個抗體非常重要。“之所以選擇兩個抗體，因為不僅可以加強抗病毒的能力，還要防止病毒出現突變而導致抗體失效。”這就是后來我們所知的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗。

僅不到20個月的時間，清華大學與深圳市第三人民醫(yī)院及騰盛博藥合作，將安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法從最初的中和抗體分離與篩選迅速推進到完成國際3期臨床試驗，并最終獲得中國的上市批準。

抗體篩選之后，要通過復雜的技術讓這些“精英抗體”在人體外擴大生產上萬倍、上億倍。

張林琦稱，該聯合療法可用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12—17歲，體重≥40kg）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。其中，青少年（12—17歲，體重≥40kg）適應癥人群為附條件批準。

嚴苛的三期臨床試驗

藥物在上市前要經過一系列嚴格的臨床試驗，要通過科學的數據來對其有效性和安全性進行驗證。

“不管在人體外還是用動物模型進行試驗，其結果都代替不了在人體上試驗的結果。”張林琦團隊采取的是國際化標準的隨機雙盲對照方法進行臨床實驗。就是說，將（發(fā)病期在10天內的）受試者感染者分成兩個不同的組，其中一組使用該試驗藥物，另一組不用試驗藥物，然后分別觀察他們28天后的住院率及死亡狀況。

“由于我們國內防控措施做得非常好，難以找到很多合適的病人。”因此，該藥物的臨床試驗在中美兩國共同展開。

在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期臨床試驗中，847例入組患者的積極中期及最終結果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法能夠降低高風險新冠門診患者住院和死亡風險80%（中期結果為78%），具有統(tǒng)計學顯著性。截至28天的臨床終點，治療組為零死亡而安慰劑組有9例死亡，并且其臨床安全性優(yōu)于安慰劑組。中國國家藥品監(jiān)督管理局此次對藥物的上市批準也是基于這一實驗結果。

同時臨床試驗結果顯示，無論早期即開始接受治療（癥狀出現后5天內）還是晚期才開始接受治療（癥狀出現后6至10天內）的受試者，住院和死亡率均顯著降低，這為新冠患者提供了更長的治療窗口期。

“經過比較發(fā)現，用了我們的藥之后，感染者住院率死亡率降低了80%，這個數據非常振奮人心。”張林琦稱，“這個藥一旦使用，起效非常快。”張林琦稱，該藥物能夠馬上提高受試者的免疫水平，具有極佳的時效性。

藥物的上市必然會經歷最嚴格的審批。關于藥物副作用，張林琦表示，在整個臨床試驗過程中沒有發(fā)生嚴重不良反應，其安全性得到科學驗證，且未觀察到新的安全隱患。“這方面大家可以放心。”

據悉，該藥物此次獲批上市的適應癥主要是以治療為主，下一步的研究及使用將重在預防。

與病毒傳播賽跑的科研團隊

從2020年1月新冠病毒暴發(fā)開始，張林琦和他的研究團隊就投入到緊張的攻關中。“在清華實驗室的同學，自從新冠爆發(fā)初期開始，就沒有離開過實驗室。大家努力了近兩年。”

1988年，張林琦從北京師范大學生物系畢業(yè)，先后在英國愛丁堡大學、美國紐約大學做研究，2007年來到清華大學。“在30多年研究過程中，我的主要方向是病毒與免疫系統(tǒng)相互作用關系。”實驗室的重點研究方向也是重大傳染病，特別是病毒性疾病感染過程中，病毒和免疫系統(tǒng)相互作用關系，目的就是發(fā)現人體內最有效的抗體，并研究藥物和疫苗。

“這次新冠病毒一暴發(fā)，我們就迅速把過去積累的知識、能力、技術全部集中到新冠病毒研究上。”張林琦稱，這次能夠作出如此迅速的反應，得益于清華大學能夠“耐得住性子”在原始基礎科學保持人才投入，以及在整個領域的長期積累及持續(xù)深耕。

藥物研發(fā)過程中，哪一步最難？“每一步都是坎兒，很多問題都在挑戰(zhàn)人類智慧極限。”張林琦稱，當面對一個完全未知的東西，又完全抓不著它的把柄的時候，會覺得特別困難。因此作為科研人員，要具備強于常人的心理素質，面對諸多不確定因素，要保持強大的信心和毅力。

“當時實驗室里，兩位成員利用在艾滋病領域的積累，建立了評估抑制病毒活性的方法。這種方法一天出不來，我們個人的正常生活包括衣食住行都感覺沒什么意義。兩年研發(fā)過程中大家基本上都是這種狀態(tài)。”張林琦稱。

在張林琦背后，有一支年輕而強大的團隊。這個團隊共有15人左右，都是博士生，平均年齡僅有二十四五歲。每一個博士生都承擔著世界性的艱巨難題。用張林琦的話來說，這支團隊“召之即來、來之能戰(zhàn)、戰(zhàn)之能勝”。

“疫情讓我們覺得每一步的實驗都是和病毒的傳播賽跑，每一個實驗都必須用在刀刃上，不能掉鏈子。”清華大學醫(yī)學院助理研究員張綺說道。作為張林琦團隊的一員，這次攻關項目中，她承擔的主要工作是對從病人體內分離出的200多株抗體做篩選分析，挑出那兩株不競爭、廣譜且高效的綜合抗體，并將它們推向臨床。

“清華大學醫(yī)學院這個平臺讓我實現了一個夢想，就是我以前做埃博拉抗體的時候，也希望自己分離的抗體能夠最終救治于人，但是沒想到，這個夢想在新冠這個領域實現了。”張綺稱。

“過五關斬六將”追蹤變異病毒

新冠病毒的持續(xù)變異引發(fā)極高關注度。“說實話，每次出現新的變異，我們都會出一身冷汗。”張林琦坦言，病毒極其容易出現變異，這意味著團隊的研究工作可能面臨“被清零”。

張林琦解釋稱，病毒基因的復制沒有那么準確，它們“天生容易犯錯誤”。而這種錯誤對病毒自身來說是一種生存策略，它們需要通過變異來獲取新的生存空間；而對于人來說，則可能是災難。

在抗體提取時，張林琦及團隊也將病毒變異這一因素做了充分考慮。“其實目前我們手里有很多‘備胎’，同時我們也要和企業(yè)、醫(yī)院做好無縫對接，以確保萬一研究成果被‘歸零’時，還有足夠強的實力和速度做好下一步準備。”

目前，實驗室對新冠病毒的十幾種變異株保持追蹤。“實驗室對于這些不斷出現的變異株進行評估，對它們產生的突變以及對抗體的影響進行實時追蹤，這對臨床有一定的指導作用。”

幸運的是，此次獲批的抗體藥物經過評估，特別是在兩個抗體相互作用和提攜下，依然保持著有效性和廣譜性。

作為本研究的一部分，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法的臨床有效性數據也將按病毒變異株的類型進行評估。目前的檢測數據表明，該療法對“阿爾法”“貝塔”“伽馬”“伊普西龍”“德爾塔”“德爾塔+”“拉姆達”“繆”等主要變異株均保持中和活性。

張林琦將這一過程形容為“過五關斬六將”。

針對國內近期出現的由“德爾塔”（Delta）變異株引起的新冠疫情，騰盛博藥自2021年6月，通過與中國政府部門和醫(yī)院合作，捐贈了近3000人份的安巴韋單抗和羅米司韋單抗，涉及廣東省等13個省份，救治了近900例患者。

而針對大眾關注的“奧密克戎”變異株，張林琦實驗室也進行了測試。12月13日，新京報記者了解到，獨立實驗室的體外嵌合病毒實驗檢測數據表明，這一聯合療法保持了對“奧密克戎”變異株的中和活性，并驗證了單克隆抗體聯合治療的策略對確保臨床進展高風險患者臨床益處的重要性。具體數據將在科學刊物上發(fā)表。

“我們的一個重要任務是，理解病毒變異的規(guī)律，以及通過大數據技術對抗體的抑制病毒能力開展更深層次的研究，使得我們能夠在病毒突變之前做出預測，防患于未然。”張林琦稱。

熱點問答

Q:該藥物作用是什么？

張林琦：感染新冠病毒之后，盡快使用特效藥可以降低重癥和死亡風險。3期臨床試驗最終結果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法能夠降低高風險新冠門診患者住院和死亡風險80%（中期結果為78%），具有統(tǒng)計學顯著性。

Q:該藥物適用哪些人群？

張林琦：適用人群為輕度的感染者，同時適用于一些具有基礎病（例如肥胖、心血管疾病、糖尿病等）人群。年齡方面，18歲以上都可以，12歲到18歲之間附條件使用。

Q:該藥物除了治療新冠病毒感染，是否還可以用于預防感染？

張林琦：該藥物有兩種抗體，可以在人體內存留9個月到12個月，并保持超強的抗病毒能力。這使得藥物不僅僅可以治療，在預防上也會發(fā)揮更大的作用。但是，目前批準中并未包括預防的適應癥，是因為這還在下一步研究過程中。實際上，已有同類產品在國外被批準可以作為預防用藥。

Q:新冠病毒疫苗已推廣使用。特效藥與疫苗分別起到什么作用？

張林琦：疫苗是預防為主，藥物是治療為主，二者可以起到很好的互補作用。同時，得益于新技術發(fā)展，特別是遺傳工程的發(fā)展，很多藥物都可以用來做預防。

例如，我們研發(fā)的抗體打入之后，高危人群（例如進入疫區(qū)提供服務的醫(yī)護人員）以及本身有較多基礎性疾病或免疫性疾病、不適合打疫苗的人群，抗體藥物就會較好地發(fā)揮作用。

Q:此次研發(fā)的特效藥為什么有兩種抗體？有哪些優(yōu)勢？

張林琦：比起單一藥物，兩種抗體組合在抑制突變病毒方面有非常大的優(yōu)勢。

Q: 特效藥剛剛獲批上市，接下來普通患者還需多久、如何才能使用到藥物？

張林琦：該特效藥屬于處方藥，一定要在醫(yī)療機構、在醫(yī)生的監(jiān)管下獲得藥物、實施救治。

抗體藥物面臨著生產、儲存和分配的問題，我們也在對臨床資源儲備做大量工作，由于這款藥物確實需要一定生產時間，目前還是有較大的緊迫性。

Q:現在有了疫苗、又有了特效藥，對于新冠病毒普通大眾還需要注意什么？

張林琦：疫苗為我們提供了強大的保護屏障，但對于一些病毒變異，疫苗的保護作用會減弱，這種情況下，抗體藥物就會起到很好的補充作用。

有了具備有效性、廣譜性和可持續(xù)性的抗體藥物，下一步，我們馬上要開始研究臨床救治特別是預防方面能否做到先行，就是說，不是等到被感染之后再進行治療。

前期，在藥物和疫苗沒有達到特別理想的效果之前，公眾還是要以小心預防為主，注意采取戴口罩、不聚集等多種公共衛(wèi)生措施。