10月9日，2024年諾貝爾化學獎頒布，科學家戴維·貝克、德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀憑借在蛋白質設計和蛋白質結構預測領域作出的貢獻而獲獎。蛋白質是生命中精妙的化學工具，蛋白質設計為何能摘得今年的諾獎？記者邀請南京大學化學化工學院, 化學和生物醫藥創新研究院教授鄭鵬進行科普。

之前就被看好，是獲獎大熱

蛋白質相關研究已經拿過十多次諾獎

眾所周知，諾獎的初衷是為了表彰那些為全人類創造最大利益的貢獻者。在今年諾獎化學獎的預測中，蛋白質三維結構的革命性技術——阿爾法折疊就位列其中，被認為是今年奪獎的熱門之選。

沒有蛋白質，生命就無法存在。我們現在可以預測蛋白質結構并設計自己的蛋白質，這給人類帶來了極大的益處。鄭鵬教授科普道，蛋白質是生命執行各類生理功能最重要生物大分子,例如維持身體結構、促進代謝、支持免疫系統等方面發揮著至關重要的作用。“比如用于消化的酶、抵御病毒的抗體、人體的肌肉都是由蛋白組成的。”鄭鵬表示，蛋白質設計與人類可以說息息相關，可以讓人類可以獲得更加強壯的肌肉、更穩定的蛋白類藥物，更有效的蛋白類靶向藥物……滿足人類的各種需求。

根據諾貝爾官方表示，2024年諾貝爾化學獎的主題是蛋白質——生命中巧妙的化學工具。戴維·貝克成功完成了幾乎不可能的任務，構建了大量全新的蛋白質。德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀開發了一種名為AlphaFold2的人工智能模型，解決了一個50年來的難題：預測蛋白質的復雜結構。這些發現具有巨大的潛力。

事實上，蛋白質結構研究一直是諾貝爾化學獎青睞的對象，至今已頒發十余次獎項，既包括重要蛋白（或復合物）的解析，也包括新技術或新方法的突破，因此該領域長期來看是生命科學前沿和焦點。

求解蛋白質折疊之謎

借助計算機模擬“上帝之手”

諾獎得主戴維·貝克是一位美國生物化學家和計算生物學家，目前是美國華盛頓大學蛋白質設計研究所所長，以開創能夠預測和設計蛋白質三維結構的方法而聞名，也有多位中國留學生在其門下學習。

想做蛋白質設計，首先要破解蛋白質的結構。學過高中生物的都知道，蛋白質由20種不同的氨基酸組合而成，氨基酸就像樂高塊一樣,通過不同的排列組合,形成有各種功能的蛋白質。“但是，線性排列的‘一維’蛋白質是沒有功能的。科學家早就通過實驗發現：氨基酸序列很奇妙，就像有設計圖紙一樣，他們可以自發折疊為三維結構，并在細胞內發揮特定功能。那么一條氨基酸序列是如何折疊成三維結構的呢？”鄭鵬說，從上個世紀80年代開始，戴維·貝克就對這個問題產生興趣，并一直致力于解開蛋白質折疊之謎。

“解開三維折疊之謎，是一個非常耗時耗力的工作，也不見得成功。”鄭鵬介紹，戴維·貝克的貢獻是借助計算機的力量做蛋白質結構設計和預測相關的課題

1996年，戴維·貝克與研究生們開始編寫一個叫做Rosetta的程序，這個程序有潛力根據一段氨基酸序列解出蛋白質的結構。Rosetta的程序設計用了一種十分巧妙的方法，它不是通過窮舉法從這些天文數字般的可能結構中挨個尋找自由能最低的形狀，而是先分析蛋白質的生物物理特性，模擬出一個大致的形狀，然后進行微調，只留下自由能更低的結果。這樣一來，研究人員們可以更快預測出蛋白質的結構。

在Rosetta這個程序基礎上，2003年，戴維·貝克的團隊設計出了第一個原本并不存在于自然界中的蛋白質，它被命名為Top7，具有完全新穎的褶皺。接下來的幾年時間，大衛的團隊對Rosetta進行了更多的優化。如今，戴維·貝克的實驗室，以及他的合作伙伴們已能設計出一個又一個富有想象力的蛋白質，并證明能被用于藥物、疫苗、納米材料和微型傳感器。

3名獲獎者均與AI領域有關

利用AI在蛋白結構預測取得了顛覆性成果

如果說戴維·貝克近幾十年一直從事蛋白質設計工作，德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀則是近十年才從事該研究，通過利用AI，在蛋白結構預測取得了顛覆性成果。

約翰·江珀1985年出生，德米斯·哈薩比斯是75后，他們帶領的是一支非常年輕的團隊。

在2018年前，戴維及其團隊開發的Rosetta在蛋白質結構預測領域完全沒有對手。而在那一年，德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀聯合研發的AI模型——AlphaFold讓大衛感覺到了危機，該模型能將蛋白質結構有關的物理知識和生物學知識結合起來，通過融入深度學習算法，根據氨基酸序列來對蛋白質結構進行高精度的預測，讓人工智能快速的成為了蛋白質結構預測領域的專家。盡管18年的蛋白質結構預測競賽依然是Rosetta拔得頭籌，但首次亮相就獲得了第二名的AlphaFold令戴維·貝克見識到了機器學習的過人之處。于是，他要求團隊緊跟時代的風向，加緊研究機器學習。

他們真正取得驚人突破，僅僅在四年之前。鄭鵬介紹說，2020年，德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀首次公布了他們所開發的AlphaFold2人工智能模型。在該模型的幫助下，二人得以預測出當時人們已確定的幾乎所有2億種蛋白質的結構。在2020年的競賽中，第二代AlphaFold擊敗了Rosetta，一舉成名。

兩個團隊既有競爭關系，也在相互促進。2021年7月15日，當DeepMind公司在《自然》雜志上發表論文，公開了“AlphaFold2”的源代碼，并且詳細描述了它的設計框架和訓練方法時，大衛的團隊也于《科學》雜志上介紹了其開發的RoseTTAFold算法。

“兩位學者能這么快得獎，其實也反映了AI的發展及其在蛋白改造設計中的應用趨勢是勢不可擋的。”目前，鄭鵬及團隊也在運用AI改造肌肉蛋白，針對猴痘病毒螺旋結構進行蛋白分子設計，“海量的序列設計和由序列預測結構的不易。而這兩個難題目前借助AI都得到了較好的解決。比如AlphaFold已經極大減少了人工確定蛋白質結構的時間，在AI的輔助下，人工改造設計蛋白質逐漸從幻想變為現實，并已成為不可阻擋的未來發展趨勢，未來這項研究將有助于人們更好地了解疾病，并能加速新靶向藥物的開發。”

揚子晚報/紫牛新聞  楊甜子

校對 李海慧